Blood：去甲基化疗程失败后，MDS应如何疗程？

去突变药品 （HMAs） 斯塔夫基六边形氨酸和地西他鹿岛是自体上皮细六边形异常症候群（MDS）的基准放射治疗，很低毒 、可抑止血液学改善（HI）和延至中老年患儿求生存，但必须去除莱卡，如不与增生干巨噬细六边形复刻（HSCT）牵头亦必须治愈MDS。临床实践中都，HMAs有放射治疗中都间体并能长期依靠放射治疗中都间体的MDS 患儿不足一半，上会只能依靠6-24个同月，中都风难治患儿的求生存很短。意大利Santini学术研究员在BLOOD杂志以4份传染病展开了对HMA最终MDS放射治疗的具体阐述。传染病1便是无医学学术研究意味着，如何放射治疗HMA最终患儿？（高危MDS）患儿女，70岁，IPSS中都危II MDS，伴多系上皮细六边形异常（三体8和18%自体【BM】类似巨噬细六边形，SRSF2和ASXL1遗传器皿质），参与医学学术研究接受8时间尺度基准血糖斯塔夫基六边形氨酸+艾曲波伊塔放射治疗，结果中都性粒巨噬细六边形增大，白细六边形无改善，自体类似巨噬细六边形轻度增大，患儿无并发症，一般意味着好。中都期随访发现外周血类似巨噬细六边形4%，自体十分困难为30% 类似巨噬细六边形。当时并无就其医学学术研究，患儿Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个同月后，该患儿显现致使白细六边形增大，接受半相合复刻，复刻之前未化疗，唯硫高达拉鹿岛+白消安+噻替派程序中。复刻成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无无需麦考酚酰胺、环六边形素和环磷酰酰放射治疗。2个同月内，该患儿血巨噬细六边形计数恢复但会，自体内无类似巨噬细六边形，Karnowsky评分90%。该患儿HMA最终后十分困难为AML，以高龄且性疾病未控制意味着下接受复刻放射治疗，最后授予16个同月求生存。因此，很值得思考复刻在此类患儿中都的依赖性。传染病2便是无医学学术研究意味着，如何放射治疗HMA最终患儿？ （很低危MDS）患儿女，80岁，确诊MDS伴多系上皮细六边形异常，三体8，4% BM类似巨噬细六边形，IPSS INT-1，IPSS-R 中都危，不时无需病人。红巨噬细六边形生成刺激剂（ESA）放射治疗2个同月在先，下定义为难治，接受斯塔夫基六边形氨酸100 mg/m2皮射3个同月，无HI，接受9个同月基准血糖斯塔夫基六边形氨酸放射治疗，性疾病保持稳定12个同月后Hb和ANC最后增大，疑为十分困难，自体穿刺及活检听闻自体上皮细六边形愈发减很低，但类似巨噬细六边形未降低，巨噬细六边形遗传学家听闻三体8，新发现del5q，予促红素放射治疗，Hb长时间但会后又无需病人放射治疗。托那度酰10mg/d放射治疗6个同月后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，白细六边形160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻薄损伤。很低几率MDS心血管性疾病患儿对ESAs放射治疗有中都间体无需要几周时间，运可用HMA之前至少无需放射治疗8周，HMA最终后要更进一步全面审计自体及巨噬细六边形遗传学家，会有更进一步发现。长期HMAs放射治疗较少抑止自体很低上皮细六边形，异常莱卡上皮细六边形使得靶向放射治疗有了机会。HMAs放射治疗政府机构HMAs放射治疗中都无需进唯政府机构以避免出现放射治疗最终，包括正确的药品血糖、运可用提议、审计时间和具体耐药性下定义等。上引自都的传染病2过早地确认了放射治疗最终。审计时间MDS放射治疗中都间体的最终审计结果应该在基准血糖地西他鹿岛20mg/m2/d×5天 每4周，或斯塔夫基六边形氨酸75mg/m2 /d×7天 每4周，至少6时间尺度后，过早审计也许必须检测出也许显现的放射治疗中都间体，而HMAs放射治疗中都间体大部分在4－6时间尺度时授予，也有也许不够晚。过早停止放射治疗可致放射治疗中都间体较快丧失，最后HMAs放射治疗上会在先。HMA放射治疗期间无需的关系随访，上会只无需比较简单监测是否最后时有发生致使血巨噬细六边形增大和/显现类似巨噬细六边形。自体审计间隙≥6个同月，如有疑为十分困难可提之前审计。血糖和运可用提议虽然几种HMAs份量和运可用提议已进唯过审计，但各学术研究得出的结果两者之间矛盾，且缺乏大型随机学术研究数据。强化HMA放射治疗预备队放射治疗时，经验性将HMAs与其他药品如核分裂糖去代谢器皿酶抑制剂、来那度酰或巨噬细六边形器皿牵头，对结果并无明显改善依赖性。目之前有3期学术研究将HMAs与pevonedistat或venetoclax牵头可用预备队放射治疗MDS。HMA耐药性下定义即使HMA放射治疗提议正确、疗程所无需，仍会时有发生放射治疗最终：（1）原发耐药性：放射治疗后无HI，十分困难为AML（＞20% BM类似巨噬细六边形），或十分困难为不够高危MDS，或放射治疗4-6时间尺度性疾病仍为保持稳定，或自体很低上皮细六边形且全血巨噬细六边形增大；（2）性性疾病耐药性：初始授予放射治疗中都间体 （CR、mCR、PR、HI）并依靠放射治疗，无放射治疗中都断或放射治疗间隙＞5周，显现上述任何发挥即为耐药性。无论是很低危还是高危MDS，斯塔夫基六边形氨酸或地西他鹿岛放射治疗大多可显现耐药性，耐药性后放射治疗值得更进一步学术研究，但HMAs耐药性的系统尚不具体，如果去突变是HMAs主要依赖性的系统，就无需相对来说之下重视微小调节。DNA突变DNA去突变或过多突变的系统与HMAs放射治疗中都间体缺乏就其性，Santini学术研究员确信CMML地西他鹿岛放射治疗中都间体可通过基线突变区域内（DMRs）预测是耐药性或放射治疗敏感。DMRs并非位处启动子，而是位处增强子和遗传器皿质间区域内，原发和性性疾病HMA耐药性的微小遗传学家偏离是否完全相同确有更进一步证实。学术研究说明了，增生之前体巨噬细六边形（HPC）时间尺度静止与斯塔夫基六边形氨酸原发耐药性有关，由整联蛋白a5频谱种系统介导，这也许成为放射治疗靶点。HMAs即便必要也必须粉碎莱卡增生，但可恢复很低遗传器皿质承受HPC的功能性增生，主要是因为偏离了HPC亚莱卡结构。核分裂酸抑止酶和膜水路子累及也可制约HMA放射治疗中都间体，断定与核分裂酸-三磷酸摄取有关，进而导致地西他鹿岛+六边形氨酸脱氨酶抑制剂的应该用。HMAs放射治疗中都间体和体遗传器皿质90%的MDS都将体遗传器皿质会制约微小遗传学家、驱动MDS病理生理学和HMA放射治疗中都间体/耐药性。TET2遗传器皿质与DNA过多突变和HMA放射治疗中都间体就其，但与OS无关。DNMT3A遗传器皿质与去突变同时共存时仅与HMA 放射治疗中都间体就其，所以DNA突变总数是遗传器皿质制约HMA危险性的原因。ASXL1遗传器皿质可预测放射治疗中都间体不佳和OS，TP53遗传器皿质同；也与缺失结果就其。10天的地西他鹿岛放射治疗可抑止所有TP53遗传器皿质传染病的放射治疗中都间体，说明了HMA敏感也许与TP53功能损伤有关。特异体遗传器皿质不制约HMAs的放射治疗决断，但可提示选用不够强或较弱的放射治疗策略或是共存剪辑体遗传器皿质时选用特异性抑制剂放射治疗。传染病2有ASXL1遗传器皿质，复刻也许是最佳并不无需要。放射治疗中都间体预测预测放射治疗中都间体和HMAs后求生存极为重要，可以调整理论化的挽救性放射治疗。最近有人设想HMA最终后预测结果的步骤，即HMA后三维，还包括６个变量：年纪、一般意味着、复杂巨噬细六边形遗传学家（＞3个异常）、自体类似巨噬细六边形＞20%、白细六边形计数和病人依赖。该三维虽已被证实，但应该用尚不广泛应该用。该三维将HMA最终MDS患儿分为很低危和高危，中都位OS都为11.0和4.5个同月。HMA最终政府机构HMA最终后的放射治疗并不无需要很少，举荐医学学术研究，如果必须就其学术研究则选用赞成放射治疗、促红巨噬细六边形生成药品（ESAs）、HSCT、高或很低血糖化疗、来那度酰和偏离去突变药品放射治疗顺序。放射治疗最终后进唯更进一步放射治疗决断时，必无需进唯完备的临床健康检查、与患儿和其看护者充分讨论、具体患儿参与者并不无需要、立场和意愿。最佳赞成放射治疗包括ESAs、促白细六边形生成药品，可保证部分传染病的社会生活质量和求生存，相对来说之下适可用意味着差或有致使并发症患儿。传染病2年纪虽大，但意味着好且坚持放射治疗。HSCTMDS患儿多少于70岁，有合并症且愈发虚弱，仅小部分适合复刻，即便供者并不无需要不够广泛应该用、程序中提议几率较少时亦如此，但HMA最终后唯HSCT的确可延至求生存。回顾性系统性说明了，3年无中都风求生存率为23.8%，但TP53遗传器皿质者在HSCT后求生存较低、中都风较早，因此必无需权衡此类患儿复刻的几率与获益。高血糖化疗强AML；也化疗可用HMA最终后MDS亦有报道，中都位求生存8.9个同月。近有学术研究报道，307举例MDS，31 %IPSS很低危分组，HMA最终后得到阿糖六边形氨酸+蒽环类药品（7+3）、中都高血糖阿糖六边形氨酸或核分裂酸类似器皿放射治疗，中都位OS 10.8个同月，ORR 41%。缺失HRS因素包括缺失巨噬细六边形遗传学家、年纪≥65岁和中都血糖阿糖六边形氨酸，基准血糖钠法拉鹿岛放射治疗HMA最终MDS时静脉注射太大。很低血糖化疗HMA最终后很低血糖皮下ARA-C放射治疗并不优于赞成放射治疗，缺乏放射治疗中都间体，中都位OS为7.4个同月。ARA-C与其他药品牵头亦无较好结果，但牵头很低血糖钠法拉鹿岛时ORR可高达44%，OS为10个同月。来那度酰很低危MDS对ESAs和HMA 放射治疗耐药性/难治时，可顾虑托那度酰，即便斯塔夫基六边形氨酸最终后，托那度酰也可极好一般来说，但在非del5q的MDS只有12%的红系改善，OS87个同月。HMA最终高危 MDS中都，托那度酰在del5q患儿有较高放射治疗中都间体率（40%），甚至可高达CR。高血糖托那度酰可抑止33%HMA 难治MDS高达mCR。传染病2有del5q莱卡，斯塔夫基六边形氨酸放射治疗有中都间体，虽有血巨噬细六边形增大，但类似巨噬细六边形＜5％。序贯运可用去突变药品由于HMA最终后或中老年或身体意味着不佳者缺乏就其医学学术研究，因此可顾虑换用其他去突变药品放射治疗，但结果并不即使如此，如下记事传染病4上图。小型学术研究说明了，斯塔夫基六边形氨酸最终后地西他鹿岛放射治疗中都间体<30%，但这些学术研究对HMA耐药性下定义并不精确。斯塔夫基六边形氨酸和地西他鹿岛依赖性的系统有些薄不同，证据提示斯塔夫基六边形氨酸只有插入DNA时才有放射治疗依赖性，与地西他鹿岛依赖性的系统有分隔。所有传染病大多说明了，当第二种HMA序贯运可用时，延至HMA放射治疗时间可降低放射治疗中都间体。传染病3便是HMA最终后如何并不无需要医学学术研究？患儿男，74岁，确诊MDS-EB II和IPSS-R高危，得到斯塔夫基六边形氨酸24个同月，无血液和巨噬细六边形遗传学家中都间体，复查自体听闻20%类似巨噬细六边形，核分裂型但会。患儿PS 2，无体遗传器皿质，转入guadicitabine3期学术研究，结果表明为很低血糖ARA-C。患儿分入guadecitabine分组，60mg/m2共5天，皮射，每28天天时间尺度。放射治疗一般来说极好，有一定自体抑制，无其他静脉注射。更进一步去突变药品HMAs是首类可改善MDS结果的药品，随后逐渐显现了更进一步去突变药品。Guadecitabine（SGI-110）将地西他鹿岛与脱氧鸟氨酸结合，体内暴露时间很短，对新发AML和高危 MDS有放射治疗依赖性。２期学术研究结果初步说明了对HMA最终后MDS有一定，静脉注射与基准HMAs分隔。药厂ASTX727将六边形核分裂嘧啶核分裂氨酸脱氨酶与地西他鹿岛结合，可延至地西他鹿岛保持稳定性，1期学术研究中都放射治疗HMA最终MDS，ORR32%。传染病4便是HMA最终后如何并不无需要医学学术研究？患儿女，70岁，确诊MDS-EB II，12时间尺度基准血糖斯塔夫基六边形氨酸放射治疗后丧失放射治疗中都间体，患儿意味着不佳，外周血类似巨噬细六边形20%，得到3时间尺度地西他鹿岛20mg/m2 /d×5天放射治疗，患病无改善，接下来1时间尺度很低血糖ARA-C后显现实为梭状芽六边形杆菌感染，随后转成为肺炎，WBC 140000/µL明显增多，外周血类似巨噬细六边形63%，Hb 6.8 g/dL，白细六边形39×109 /L，得到醇苄2000mg/d增大白巨噬细六边形。遗传器皿质系统性发现IDH2 R172K遗传器皿质，转入医学学术研究，分入恩西天极 100mg/d，28天天时间尺度放射治疗分组，此时醇苄放射治疗已2周，因感染抗菌素放射治疗。恩西天极放射治疗8周后WBC恢复但会，外周血类似巨噬细六边形4%，白细六边形但会，放射治疗中都无分化综合征，不时仍无需病人，自体类似巨噬细六边形13%，多为髓系巨噬细六边形，虽有上皮细六边形异常，但亦有棒状和成熟粒巨噬细六边形。HMA最终时更进一步审计很有必要，会发现更进一步放射治疗靶点。靶向放射治疗IDH2和IDH1抑制剂恩西天极（AG-221）是静脉注射依赖性的遗传器皿质IDH2抑制剂，IDH2遗传器皿质听闻于＜10%MDS，恩西天极对MDS有促分化依赖性，ORR40-50%，FDA批准其放射治疗具有IDH2遗传器皿质的中都风AML。传染病4患儿转入3期学术研究，选用IDH1抑制剂Ivosidenib放射治疗。虽然MDS伴IDH1/IDH2遗传器皿质传染病有限，但抑制剂却可产生很高的放射治疗中都间体率。有关恩西天极放射治疗MDS的学术研究仍在进唯中都。剪辑体抑制药品MDS常有剪辑体遗传器皿质遗传器皿质，遗传器皿质型/表型和HRS间有极好就其性，因此是极为即使如此的放射治疗靶点。RNA剪辑抑制的静脉注射中都间体（主要是眼睛静脉注射）在E7107的学术研究中都极为具体，但H3B-8800（SF3B复合器皿调节剂）的学术研究中都却必须发现就其静脉注射。近期二项学术研究证实，TGFβ抑制剂luspatercept和sotatercept放射治疗IPSS-很低危MDS（ESA和HMAs难治）有不太好的临床活性。BCL2抑制Venetoclax （ABT199）是静脉注射BCL2抑制剂，主要放射治疗慢性淋巴巨噬细六边形肺炎，灌注对高危MDS的之前体巨噬细六边形有促凋亡依赖性，与很低血糖化疗或HMA牵头可必要放射治疗中都风AML和MDS，对多线放射治疗患儿ORR21%。Venetoclax牵头斯塔夫基六边形氨酸或地西他鹿岛放射治疗中老年初治AML，CR率61%。上述结果促进了venetoclax放射治疗HMA最终MDS的学术研究。多激酶抑制Rigosertib （ON- 01910.Na）可受阻Polo；也激酶、Akt和PI3激酶活性。学术研究说明了可增大中都风难治 MDS的自体类似巨噬细六边形，与最佳赞成放射治疗相对来说，可改善HMAs最终MDS患儿的OS。免疫细胞放射治疗免疫细胞原位PD-1/PD-L1和CTLA-4制约T巨噬细六边形抑止和抗免疫细胞，PD-1和CTLA-4在 MDS过表高达，相对来说之下是HMA最终后。因此有医学学术研究正在审计免疫细胞原位抑制剂放射治疗HMA最终MDS，如德瓦鲁嘌呤、伊匹嘌呤、纳武利尤嘌呤 、阿替利珠嘌呤和伊塔博利珠嘌呤。斯塔夫基六边形氨酸和地西他鹿岛升至免疫细胞原位分子表高达，上述抗体单药或与HMAs牵头放射治疗MDS说明了了一定放射治疗活性，最终结果仍无需等待。新化疗脂质体阿糖六边形氨酸和CPX-351已获FDA批准放射治疗性性疾病AML和MDS，能改善选择性和必要性，可顾虑可用HMA最终MDS的放射治疗。其它放射治疗策略为了依靠对HMAs的放射治疗中都间体，应该顾虑HMAs依靠放射治疗或转入协同药品以克服性性疾病耐药性， 如托那度酰对斯塔夫基六边形氨酸放射治疗中都间体丧失患儿有放射治疗依赖性，但其他药品在在明显。结语HMA最终后中都风/难治MDS患儿应该顾虑参加医学学术研究，同时得到的关系随访，因为无论放射治疗是否必要，都可通过赞成放射治疗改善患病，此外要与患儿及其看护者具体讨论医学学术研究的或许，以降低患儿放射治疗依从性。目之前有很多学术研究药品可用HMAs最终 MDS的放射治疗，虽然部分说明了了放射治疗经验，但大部分仍确有更进一步审计。HMA放射治疗最终MDS 患儿的结果很差，少有放射治疗并不无需要，因此要加强预备队HMA放射治疗政府机构，得到正确的血糖和依靠放射治疗，会增大耐药性时有发生。HMA最终后应该根据巨噬细六边形遗传学家和分子学并不无需要更进一步理论化的靶向放射治疗。类似引自：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.