Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的生物化学变化

叶绿体具体化是保有细胞不会催化反应连续性的必要情况下，必需合力飞翼适应多见于发育之前的各种推移，以及解决问题脱水或遭遇等环境挑战。叶绿体对催化反应的管控与其其本质推移密切相关，其其本质推移主要缺少结合和崩解这两个忽略的实时每一次。叶绿体腹腔具体化对于叶绿体结合和崩解至关重要，而动力细胞不会内所发GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过恒定该机制来控制结合-崩解的平衡。近年来研究成果注意到，定座落叶绿体腹腔的i-AAA细胞不会内核酸YME1L能通过恒定OPA1实现对叶绿体结合和崩解的控制，其缺失不会避免细胞不会催化反应异常。然而，YME1L在叶绿体细胞不会内恒定管控之前的作用仍不甚明确。2019年11翌年7日，来自丹麦马克思-马克斯·普朗克生物衰老研究成果所的Thomas Langer教授（丹麦科学院院士）随同的团队在Nature杂志发表了文中Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是催化反应-叶绿体平衡这一互作每一次之前叶绿体细胞不会内平衡的翻译后恒定状况。谷氨氨基胺可以作为TCA循环的另一种碳源来保有柠檬酸程度，这对在无锚定情况下下多见于的细胞不会尤为重要。通过构建三维细胞不会皮球型模型，写作者注意到YME1L对于细胞不会谷氨氨基胺利用以及细胞不会皮球（spheroids）形成作用关键。相比于单层细胞不会，细胞不会皮球之前YME1L基团程度夙着攀升，而在YME1L突变或敲除细胞不会之前这些基团的隐含程度不会遭遇下调。由于细胞不会皮球之前水蒸气含量很低，写作者推断脱水可借因子HIF1α可能会并不需要影响了YME1L的隐含程度，实验室证明HIF1α的确能促使YME1L基团程度的攀升。此外，YME1L细胞不会内程度在细胞不会皮球或低氧指导的细胞不会之前降低，而由于YME1L在隐含YME1L突变体的细胞不会之前程度平衡，这种攀升趋势可能会反映了YME1L的自催化脱水。为磷矿YME1L自催化脱水的原因，写作者进行了系统性细胞不会内质组分析，注意到当野生型MEF细胞不会移转到至脱水状态时，其叶绿体总细胞不会内含量夙着降低，而YME1L敲除细胞不会无明夙推移。在脱水状态下，包括细胞不会内质二分核酸残基、叶绿体脂质移转到细胞不会内、OPA1等与叶绿体催化反应有关的29种YME1L基团程度不会遭遇YME1L依赖性攀升。因此，YME1L诱发的细胞不会内羧酸能保有常氧情况下下的叶绿体细胞不会内平衡，并能在脱水情况下下具体化叶绿体细胞不会内组。此外，写作者注意到YME1L缺失细胞不会的细胞不会皮球多见于障碍并不是这些细胞不会固有的叶绿体破碎所避免的。之前研究成果注意到脱水和谷氨氨基胺不够不会诱发mTORC1频率，写作者在此注意到YME1L诱发的细胞不会内羧酸不会避免mTORC1中下游靶点核酸细胞不会内S6的去一氧化氮，正常细胞不会mTORC1诱发剂处理后YME1L基团程度调高，而YME1L敲除细胞不会则不不会出现该推移。叶绿体细胞不会内羧酸受mTORC1的夙着管控，即mTORC1的激活能诱发YME1L对细胞不会内的脱水，而mTORC1的诱发则促使YME1L诱发的细胞不会内羧酸。写作者进一步研究成果注意到，mTORC1诱发状态下YME1L诱发的细胞不会内羧酸通过脱水细胞不会内二分核酸和脂质移转到细胞不会内，能在很大总体上限制叶绿体的催化反应，并在催化反应上重新相连原有的叶绿体，以便为回补加成保有TCA循环的程度。接下来，写作者研究成果了mTORC1是如何并不需要影响YME1L诱发的细胞不会内羧酸的。mTORC1能通过促使脂类显现出来保有生物膜的催化反应，而mTORC1诱发不会避免正常细胞不会和YME1L敲除细胞不会叶绿体膜上外周氨基卵磷脂（PE）基因隐含提高。同所发，脱水状态或谷氨氨基胺不够同所发不会引致PE提高。因此，叶绿体PE程度的降低可能会激活了YME1L诱发的细胞不会内羧酸。为了并不需要监测PE程度是如何并不需要影响YME1L诱发的细胞不会内羧酸的，写作者在脂质体之前对这一每一次进行了重构，注意到mTORC1频率能在叶绿体之前管控PE程度，并要求了YME1L诱发的细胞不会内脱水。通过esiRNA诱发5种能管控脂类催化反应的mTORC1靶细胞不会内并检测YME1L基团的造就，写作者注意到只有敲低外周酸（PA）磷酸核酸LIPIN1才能在mTORC1诱发后的细胞不会之前损害YME1L依赖性的细胞不会内脱水，证明mTORC1并不需要影响下的LIPIN1能管控叶绿体之前PE的造就。而外周氨基胆碱（PC）制备的限速核酸CCTα座落LIPIN1中下游通过YME1L恒定细胞不会内羧酸。因此，mTORC1能通过外周频率小分子恒定叶绿体PE，即mTORC1程度降低不会诱发LIPIN1，调高PA和CCTα-依赖性PC的形成，最终限制PS铁路运输到叶绿体并致使PISD诱发的PE制备。最后，写作者研究成果了YME1L依赖性细胞不会内羧酸在遭遇之前的作用，注意到YME1L诱发的叶绿体细胞不会内恒定具体化不会促使癌变导管腺癌(PDAC)细胞不会的多见于，也毫无疑问YME1L与遭遇之前的病理学推移密切相关。简而言之，本文注意到脱水或营养不够引发的mTORC1诱发不会使LIPIN1去一氧化氮并避免PA、PC和PS程度的小分子攀升，限制了PS向叶绿体腹腔的移转到及PE的造就，最终激活了YME1L诱发的细胞不会内羧酸，具体化了原有的叶绿体细胞不会内质组。此外，YME1L诱发的叶绿体细胞不会内组具体化不会促使PDAC等的遭遇，这也使YME1L有望成为治疗的新靶点。值得注意出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.